Mû par un formidable besoin de vengeance, Leonard Shelby recherche l'assassin de sa femme. Mais une forme rare d'amnésie complique sa traque en solitaire. Tout en se souvenant de détails lointains, il est incapable de savoir ce qu'il a fait le quart d'heure précédent. Fiches, photos et tatouages l'aident à distinguer le présent du passé, y compris dans sa relation avec Natalie, une serveuse inquiétante et sexy...