Enrôlé dans un programme secret consistant à former des orphelins aux techniques les plus efficaces d'élimination physique des ennemis de l'Etat, Evan Smoak, devenu Orphelin X, disparaît pour s'installer à son compte et proposer ses services à des citoyens en détresse. Quand il aide une jeune femme ayant contracté une dette de jeu et dont le père a été kidnappé, il entre dans un engrenage mortel.