Le rêve du machiavélique Megamind se réalise lorsqu'il prend le contrôle de Metro City en battant son ennemi juré, Metro Man. Mais quand un nouveau méchant débarque et commence à semer la panique dans la ville, notre superméchant et son acolyte Nounou vont devoir finalement se ranger du côté des super-héros pour essayer de sauver Metro City et la belle reporter Roxanne Ritchi...