Toujours considérés comme des monstres, les mutants sont une nouvelle fois au centre des débats lorsqu'un crime effroyable commis par l'un d'eux relance la polémique autour de l'Acte d'Enregistrement des Mutants et le mouvement anti-mutants, dirigé par l'ancien militaire William Stryker. Quand ce dernier lance une attaque contre l'école des mutants du professeur Xavier, les X-Men, aidés de Magneto, se préparent à une guerre sans merci pour leur survie. Parallèlement, Wolverine enquête sur son mystérieux passé, auquel Stryker ne serait pas étranger...